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细胞囊泡及其运输

作者:生物组    浏览:252    发布时间:2015/4/22 16:12:18

 

关键词:囊泡,细胞,运输系统,机制,诺贝尔奖

北京时间107日下午,2013年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,科学家James RothmanThomas Sudhofand Randy Shekman因在细胞内囊泡运输的成果获得此奖。

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2013 was awarded jointly to James E. Rothman Randy W. Schekman and Thomas C. Südhof "for their discoveries of machinery regulating vesicle traffic a major transport system in our cells".

James E. Rothman1950年出生于美国麻省Haverhill1976年从哈佛医学院获得博士学位,曾在MIT做过博后。1978年他进入斯坦福大学,开始了对细胞囊泡的研究。他曾任职的研究机构还包括普林斯顿大学、纪念斯隆-凯特灵癌症研究所和哥伦比亚大学。2008年,他加入耶鲁大学,目前为该校教授和细胞生物学系主席。

Randy W. Schekman1948年出生于美国明尼苏达州St Paul,曾就学于加州大学洛杉矶分校和斯坦福大学,1974年从斯坦福大学获得博士学位,导师为1959年诺奖得主Arthur Kornberg,所在院系正是几年后Rothman加入的系。1976年,Schekman加入加州大学伯克利分校,目前为该校分子与细胞生物学系教授。他同时也是霍华德-休斯医学研究院研究人员。

Thomas C. Südhof1955年出生于德国Gttingen,他曾就学于哥廷根大学,1982年从该校获得MD学位并于同年获得该校神经化学博士学位。1983年,他加入美国德州大学西南医学中心,作为Michael BrownJoseph Goldstein的博后(Joseph Goldstein1985年获得诺贝尔生理学或医学奖)。Südhof1991年成为霍华德-休斯医学研究院研究人员,2008年成为斯坦福大学分子与细胞生理学教授。

在此整理了近些年来关于细胞内囊泡及其运输相关研究,希望通过学习加强读者对细胞内主要运输系统囊泡运输的调节机制的理解。

在过去的二十年里,伴随着纳米技术的迅速发展,科学家一直致力于开发能够显著提高药物的生物利用度的新型药物纳米或药物转运系统。这些药物纳米或药物转运系统需具备智能性,即不仅需要构筑规整有序的结构骨架实现高效地负载治疗药物,而且可以在人体内病理部位的特定环境刺激下能够靶向性地释放负载的药物,用于特定的治疗,从而有效地减轻药物对正常组织或细胞的伤害。

自从上个世纪60年代囊泡被发现以来,由于其独特的空腔能够包封药物,因此,囊泡已经被广泛地应用于纳米或药物转运系统的研究中。在囊泡的构建方面,具有刺激响应性质的超分子两亲体构建模块在发展刺激响应的纳米载体或药物转运系统方面有着更好的前景,因为该超分子两亲体具有较好的智能性,实现人体内特定药物释放的功能。

将来自内质网的新合成蛋白质转入到COPII囊泡中是蛋白质分泌的必要条件。在细胞中,COPII囊泡的直径大约60-80纳米,但其中一些必须增加它们的大小来适应运载较大的蛋白,如300-400纳米的胶原蛋白纤维或乳糜微粒。COPII功能受损会导致胶原沉着缺陷导致CLSDCranio-Lenticulo-Sutural Dysplasia)或乳糜微粒驻留病(Chylomicron retention disease)。然而知道现在科学家们对于COPII涂层增大的机制还并不清楚。在这篇文章中,研究人员发现了泛素连接酶”CUL3-KLHL12COPII涂层形成过程中的一个调控因子。CUL3-KLHL12催化COPII成分SEC31单泛素化,促进了大COPII涂层的形成。所以,CUL3–KLHL12泛素化作用并非在小货物(cargo)运输,而是在胶原质的输送中发挥至关重要的作用。研究人员由此推论单泛素化作用调控了COPII囊泡的大小和功能。

细胞外基质为诸如integrin等膜受体提供细胞粘附支架和结合位点,这对于所有多细胞动物的发育均至关重要。当integrins与细胞外基质相结合时,会激发调控细胞形态和分裂的信号级联反应。然而在缺乏功能性基质的情况下,integrins会通过胞吞作用(endocytosis)与质膜分离。在早期发育过程中,integrins与细胞外基质间适当的相互作用起着极为重要的作用,就如同干细胞借助integrin依赖的信号途径维持细胞分裂和生存一样。

细胞生命活动依赖于胞内运输系统。细胞内的运输系统将大量需要运输的物质分拣、包装到膜状的囊泡结构中,利用动力蛋白(又称为分子马达molecular motor)水解ATP产生的能量驱动囊泡在微管或微丝细胞骨架充当的轨道上移动,高效精确地将各种货物定向运输到相应的亚细胞结构发挥生理功能。囊泡运输分为几个环节:货物识别、沿着微管轨道运输以及货物卸载。对于货物识别机制的研究发现,以微管细胞骨架为轨道驱动逆向运输的dynein/dynactin动力蛋白复合体中某些亚基可通过囊泡表面的介导分子(cargo adaptor)特异性识别相应的货物。而胞内运输领域另一个重大问题,即当货物到达靶细胞器时,动力蛋白识别靶膜并将货物精确卸载的分子机制尚不明晰。

SNX6dynein/dynactin的货物介导分子,它通过与dynein/dynactin亚基p150Gluedretromer亚基SNX1分别直接作用,将动力蛋白复合体与retromer介导的囊泡货物连接,介导从胞内体(endosome)到反式高尔基体(trans-Golgi network)的逆向运输。中国科学院遗传与发育生物学研究所分子发育生物学国家重点实验室刘佳佳研究组通过与中国科技大学田长麟以及中国科学院生物物理研究所龚为民课题组的合作,揭示了SNX6介导的货物卸载机制,从而解答了细胞生物学领域这一长期悬而未决的科学问题。